Al estallar la Revolución de las Reformas en marzo de 1858 el General Ezequiel Zamora es perseguido y expulsado de Venezuela. Se refugia en la Isla de Curazao en donde organiza y prepara una expedición bajo la bandera del federalismo a las costas venezolanas. El 23 de febrero de 1859, desembarca en La Vela de Coro para sumarse al movimiento iniciado tres días antes con la toma del Cuartel de Coro por parte de Tirso Salaverría. Es nombrado Jefe de Operaciones del Ejército Federal de Occidente, haciendo que Coro se constituya en estado federal (25.2.1859.) Organizando un gobierno provisional de Venezuela (26.2.1859.).
El 23 de marzo triunfa en el encuentro de El Palito, a partir del cual planifica sus movimientos hacia los llanos occidentales. Toma San Felipe el 28 de marzo y reorganiza la provincia como entidad federal con el nombre de estado Yaracuy. El 10 de diciembre de 1859, se desarrolla la batalla de Santa Inés, en la cual derrota al ejército centralista; siendo considerada esta acción como fundamental en el proceso de la Guerra Federal y testimonio de las excepcionales cualidades de Zamora como conductor de tropas. Después de Santa Inés, Zamora se dirige hacia el centro del país a través de Barinas y Portuguesa, pero antes de aproximarse a Caracas, resuelve tomar la ciudad de San Carlos. Durante las acciones preliminares para la toma de la plaza, recibe un balazo en la cabeza que le causó la muerte el 10 de enero de 1860. Su asesinato daba otro rumbo a la revolución, siendo nuevamente traicionados los intereses populares.
Antonio Guzmán Blanco, quien estaba presente en el sitio, escribió que la última palabra de Zamora fue un entrecortado «Ca…». Zamora, «cayó sin terminar de articular la palabra, doblando las rodillas y descendiendo su cuerpo de espaldas en mis brazos. Como, al sujetarle, vi que una bala le había entrado por el ojo derecho y sentía el torrente de sangre ardiente que le salía por el occipucio, bañándome el brazo izquierdo con que los sujetaba, comprendí al instante, que era ya cadáver el héroe de Tacasuruma, de Quisiro y El Palito, de San Lorenzo y Santa Inés, el Corozo y Curubatí’ alma del, hasta entonces, victorioso Ejercito Federal.»
Según Pablo González Casanova, la bala que mató a Zamora fue disparada por un sargento G. Morón, quien era espaldero de Falcón y estaba apostado en la torre de la iglesia con su rifle. Todo apuntaba a Falcón de ser el responsable directo de la muerte de Zamora. Sea como fuere lo cierto es que a su muerte, Guzmán Blanco enterró el cuerpo en San Carlos, y ocultó el acontecimiento de las tropas por un tiempo para evitar el pánico que podía causar la muerte del líder más popular de la federación. Ya siendo presidente, ordenó el traslado de los restos de Zamora al Panteón Nacional, donde reposan desde el 13 de noviembre de 1872. Irónicamente comparte una misma estructura con Juan Crisóstomo Falcón. Sobre los restos de Zamora algunos estudiosos, colmo Lisandro Alvarado y Gil Fortoul, ponen en duda que sean los que están en el Panteón Nacional. Sobre estos dedicaremos venideros artículos.